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中山大学发布表观遗传重要成果

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来源: 作者: 2019-05-17 00:30:28

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来自中山大学生命科学学院、Baylor医学院的研究人员证实,在DNA低甲基化时Daxx/Atrx复合物通过促进H3K93甲基化(H3K9me3)保护了串联重复元件(Tandem Repetitive Elements)。这1重要的研究发现发布在9月3日的《细胞干细胞》(Cell stem Cell)杂志上。

论文的通讯作者是中山大学生命科学学院院长松阳洲(Zhou Songyang)教授。在过去的10多年,松阳洲教授在份子细胞学领域的研究中做出了独创性的让荒漠变绿洲青海强力遏制沙化
贡献。他对人体细胞端粒调节机理和胚胎干细胞的蛋白组学和功能性的研究处于国内外相关领域的前沿

DNA甲基化是哺乳动物体细胞生长及存活的必要条件,受到从头DNA甲基转移酶DNMT3a/3b及维持型DNA甲基转移酶DNMT1的严密调控。DNA甲基化可以抑制基因转录,促进形成紧密失活的染色质或异染色质来保护基因组完整性和稳定性。

端粒和着丝粒一类的重复元件定位在一些特定的区域,对保持染色体的结构和完整性起至关重要的作用。这些序列调控异常与基因失稳及一些人类疾病直接相干。其他的一些重复元件如包含反转录转座子的长末端重复序列(LTRs)(或内源性逆转录病毒[ERVs])则散布于基因组。越来越多的证据表明,这些序列有能力促成恶性转化。研究证实,正常情况下通过DNA甲基化和组蛋白修饰等染色体维持机制积极抑制了ERVs,这些机制遭到破坏会造成严重的后果,导致一些人类疾病及癌症。

有意思的是,胚胎干细胞(ESCs)可以容忍整体缺失DNA甲基化。在一些特异的发育阶段哺乳动物基因组DNA会经历程序性全基因组去甲基化(延伸阅读:顶级科学家张毅Nature子刊表观遗传学新文章)。虽然存在重复元件去抑制的风险,这样的全基因组DNA温阳益气用艾炷灸
去甲基化却不会致使基因组失稳,表明有其他的控制机制确保了基因组完整性和稳定性。

SWI/SNF样染色质重塑蛋白ATRX与转录共抑制因子DAXX可以构成一种复合物。近期的一些研究发现,DAXX/ATRX复合物与DNA甲基化之间有关联。DAXX可充当份子伴侣使得组蛋白H3变异体H3.3能够与染色质结合。在小鼠中敲除Daxx或Atrx均可致使胚胎致死。以往的研究证实,DAXX和ATRX可以定位在体细胞及ESCs的臂间异染色质和端粒上。一些全基因组测序研究表明,ATRX靶区域(例如启动子和富含GC的串联重复序列)富含CpG2核苷酸。尤其,ATRX可结合到H3K9me3转录沉默的臂间异染色质区域。ATRX突变可导致rDNA、亚端粒重复序列等重复序列DNA甲基化产生改变。然而当前对DAXX和DAXX-ATRX复合物在这些过程中的确切作用仍不是很清楚。

在这篇新文章中研究人员采取全基因组结合与转录分析,证实Daxx和Atrx显示不同的基因组散布模式,但它们都优先结合到野生型小鼠ESCs中串连重复元件上。整体DNA低甲基化可进一步促进招募Daxx/Atrx到包括反转录转座子和端粒等串联重复序列上。在基因组低甲基化的细胞中敲落Daxx/Atrx可以加剧重复元件转录水平异常去抑制及端粒功能失常。机制研究证实,Daxx/Atrx介导的抑制仿佛与招募Suv39h及H3K9三甲基化有关。

新研究由此证实,在DNA甲基化处于低水平时Daxx和Atrx通过沉默重复元件保护了基因组。

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